Des chercheurs de l’IRCM découvrent une nouvelle fonction pour un acteur important dans la réponse immunitaire

Cette percée contribue à expliquer un rare syndrome d’immunodéficience

MONTRÉAL, le 27 mars 2014 – Des chercheurs de l’IRCM
dirigés par Javier M. Di Noia, Ph. D., ont découvert une nouvelle
fonction de l’AID, un enzyme essentiel pour la réponse immunitaire.
Cette percée, récemment publiée par la revue scientifique Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), contribue à expliquer une maladie génétique rare qui cause un syndrome
d’immunodéficience.

L’équipe de recherche à Montréal étudie l’enzyme AID (activation-induced
deaminase) qui se trouve dans les lymphocytes B, soit le groupe de
globules blancs responsables de la production des anticorps qui servent
à combattre les infections). L’AID crée des mutations délibérées dans
l’ADN afin de modifier les gènes d’anticorps, ce qui est requis pour
produire une réponse immunitaire appropriée. Toutefois, un mauvais
fonctionnement de l’AID peut avoir des effets néfastes et mener à
certaines mutations d’oncogènes (qui causent le cancer).

« Un des rôles de l’AID est de provoquer la commutation de classe
d’anticorps, un mécanisme essentiel pour les réponses immunitaires. La
commutation de classe est le processus qui permet aux cellules B de
produire différentes classes d’anticorps de façon à ce que le système
immunitaire puisse éliminer une grande variété d’antigènes » a expliqué
le Dr Di Noia, directeur de l’unité de recherche sur les mécanismes de
diversité génétique à l’IRCM.

L’AID déclenche un mécanisme selon lequel une rupture se produit dans
l’ADN, dans les gènes d’anticorps, et un des segments est retiré. Les
extrémités de chaque côté de la section retirée doivent être réunis
pour réparer le brin d’ADN et, ainsi, produire une nouvelle classe
d’anticorps.

« AID est non seulement responsable de déclencher la commutation de
classe, mais nous avons aussi découvert qu’il facilite la réparation de
l’ADN pendant ce processus. Par ailleurs, nous avons identifié la
région de l’enzyme qui contrôle cette nouvelle activité. Ces résultats
démontrent que l’AID fournit un lien entre les étapes de dommage et de
réparation de l’ADN lors de la commutation de classe » a dit Astrid
Zahn, Ph. D., chercheuse associée au laboratoire du Dr Di Noia et
première auteure de l’étude.

« Notre étude contribue également à expliquer une maladie rare nommée
syndrome d’hyper-IgM de type 2 (HIGM2) qui est causé par des mutations
affectant l’AID. Cette maladie fait partie d’une famille de troubles
génétiques selon laquelle les patients produisent seulement des
immunoglobulines M (la classe d’anticorps produite par défaut par les
lymphocytes B), sans produire aucune autre classe d’anticorps suscitée
lors d’infections. Cela compromet de façon considérable la capacité du
système immunitaire à lutter contre les maladies infectieuses » a
ajouté la Dre Zahn.

Dans le génome humain, deux copies (ou allèles) d’un gène existent pour
chaque protéine, soit une copie provenant de chaque parent. HIGM2 est
habituellement causé par une absence totale d’AID puisque les deux
allèles du gène sont désactivés. Cependant, dans environ 10 % des
patients, un seul allèle d’AID est muté. Cet enzyme muté est donc
dominant, car il cause la maladie malgré la présence simultanée d’AID
normal dans le lymphocyte B. Les chercheurs ont constaté que toutes les
variantes mutées d’AID manquaient précisément la région identifiée par
leur étude comme étant importante pour la réparation de l’ADN.

« Chez les patients atteints d’HIGM2, l’absence de cette région rend
l’AID exceptionnellement efficace pour endommager l’ADN sans avoir la
capacité de déclencher les mécanismes nécessaires pour la réparation.
Par conséquent, l’AID muté perturbe le mécanisme normal de commutation
de classe et devient toxique pour les lymphocytes B, causant ainsi le
syndrome d’immunodéficience » a conclu le Dr Di Noia.

À propos de l’étude

Les travaux du Dr Di Noia ont été subventionnés par les Instituts de
recherche en santé du Canada et le Programme des chaires de recherche
du Canada. Le projet a été mené à l’IRCM par Astrid Zahn, Anil K.
Eranki, Anne-Marie Patenaude, Stephen P. Methot, Paul Foster et Javier
M. Di Noia, en collaboration avec Ramiro E. Verdun, Ph. D., de la
Miller School of Medicine à la University of Miami, ainsi que la Dre
Anne Durandy de l’Hôpital Neckers-Enfants malades à Paris.

Pour plus d’information, veuillez consulter le sommaire de l’article
publié en ligne par PNAS : http://www.pnas.org/content/111/11/E988.abstract.

À propos de Javier M. Di Noia

Javier Marcelo Di Noia a obtenu un doctorat en biochimie de la
University of Buenos Aires en Argentine. Il est professeur agrégé de
recherche IRCM et directeur de l’unité de recherche sur les mécanismes
de diversité génétique. Le Dr Di Noia est aussi professeur-chercheur
agrégé au Département de médecine (accréditation en biochimie et en
microbiologie et immunologie) de l’Université de Montréal, ainsi que
professeur associé au Département de médecine (Division de la médecine
expérimentale) de l’Université McGill. Il est titulaire de la Chaire de
recherche du Canada sur la diversité génétique. Pour plus
d’information, visitez le www.ircm.qc.ca/dinoia.

À propos de l’IRCM

Créé en 1967, l’Institut de recherches cliniques de Montréal (www.ircm.qc.ca) regroupe aujourd’hui 35 unités de recherche œuvrant dans des domaines
aussi variés que l’immunité et les infections virales, les maladies
cardiovasculaires et métaboliques, le cancer, la neurobiologie et le
développement, la biologie intégrative des systèmes et la chimie
médicinale, et la recherche clinique. Il compte aussi quatre cliniques
de recherche spécialisées (cholestérol, diabète et obésité, fibrose
kystique, hypertension), huit plateaux technologiques et trois
plateformes de recherche dotées d’équipement à la fine pointe de la
technologie. Plus de 425 personnes y travaillent. L’IRCM est une
institution autonome affiliée à l’Université de Montréal et sa clinique
est associée au Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM).
L’Institut entretient également une association de longue date avec
l’Université McGill. L’IRCM est financé par le ministère de
l’Enseignement supérieur, de la Recherche, de la Science et de la
Technologie du Québec.